疾病概述

• 定义：表达黑色素细胞和平滑肌细胞分化标志物的间叶源性肿瘤
• 占全部PEComa的1/4以上，子宫为最常见发病部位

病因与流行病学特征

• 发病年龄：多数为50~60岁，阴道、阔韧带、外阴PEComa发病年龄小，平均分别为28、25、20岁
• 病因：多为偶发，约10%与TSC基因突变相关，还可见TFE3融合、RAD51B基因重排或其他罕见基因融合
  • TSC1/2突变可导致MTORC1激活增加和信号失调，为MTOR抑制剂潜在治疗靶点
  • TFE3融合型PEComa以上皮样表型、肌源性标志物表达减弱或缺失为特点

临床表现

• 多数无临床症状，多在体检时发现
• 非特异性症状：异常子宫出血、腹盆腔疼痛、局部肿块，极个别可出现继发性子宫破裂、腹腔内出血
• 约10%患者有结节性硬化病史，可伴随脑、皮肤、肾等多器官受累表现
• 转移情况：35%~64%患者初次确诊时已发生转移，子宫恶性PEComa常转移至肺，少见于肝、肠道、淋巴结、腹腔

影像学表现

• 缺乏典型表现，术前难以通过影像学诊断
• 超声：可表现为边界清、无明显血流的不均匀实性回声，类似纤维瘤；或表现为边界不清、中央血管网丰富的强回声肿块，类似平滑肌肉瘤
• MRI：T1加权成像为低信号，T2加权成像为等/高信号，显影剂摄取明显增强；可表现为边界清楚的均质黏膜下肿块、肌壁肿瘤，或肌层内不规则/分叶状出血性病变
• 推荐意见：该病缺乏特异性症状、体征及影像学表现，临床诊疗需警惕该病可能

病理及分子特征

大体特征

• 平均直径6.5cm（0.2~25.0cm），切面质地不均，颜色多样，部分伴出血、坏死
• 子宫PEComa多位于肌层内，偶为宫腔息肉状/有蒂肿块，边界可清或不清，罕见多结节累及生殖道多部位

病理学和免疫组化

• 镜下表现：血管丰富、管壁薄，肿瘤细胞围绕血管呈片状、巢状分布，细胞多形性，细胞质丰富嗜酸性，核分裂象不一，梭形细胞多呈束状排列，血管可出现透明及淀粉样变性
• 免疫组化特征：黑色素和肌源性分化标志物共表达
  • 上皮样为主型：黑色素标志物弥漫强阳性，肌源性标志物局灶/弱表达
  • 梭形细胞为主型：肌源性标志物表达更强更广泛
  • 黑色素标志物：HMB-45（99%表达）、Melan-A、组织蛋白酶K、MITF、PNL2等
  • 肌源性标志物：SMA、结蛋白、h-caldesmon等
  • ER、PR表达率分别为53%、85%，PAX8阴性

分子特征

• TSC1/TSC2突变：TSC2突变率最高，常伴双等位基因失活，可伴TP53、RB1等其他基因突变，该类恶性PEComa或可从MTOR抑制剂治疗获益
• TFE3融合：与TSC2突变相互排斥，肿瘤多为巢状/腺泡状生长，HMB-45、TFE3强阳性，肌源性标志物阴性，SFPQ/PSF为最常见融合伴侣
• RAD51B融合：多具有侵袭性，可与TSC2突变共存
• 推荐意见：病理学联合免疫组化是诊断金标准，必要时可检测TFE3融合、TSC1/2突变协助诊断

生物学行为评估

• 预测指标：肿瘤直径≥5cm、高级别细胞核、核分裂象＞1个/50HPF、肿瘤性坏死、淋巴管或血管浸润
• 分层：存在≥3个上述特征为恶性，≤2个为恶性潜能未定，避免诊断良性PEComa
• 特殊类型：TFE3、RAD51B基因重排的PEComa无论组织学类型均倾向侵袭性
• 推荐意见：采用上述5项指标评估生物学行为，PEComa至少为低度恶性潜能肿瘤

鉴别诊断

平滑肌源性肿瘤

• 组织学：平滑肌瘤有核端空泡、弥漫散在厚壁血管，无PEComa特征性薄壁血窦样血管
• 免疫组化：平滑肌源性肿瘤黑色素标志物多为局灶弱表达，上皮样平滑肌肉瘤ER、PR弥漫阳性，HMB-45阴性
• 分子特征：平滑肌瘤多见MED12突变、HMGA1/2重排等，平滑肌肉瘤多见MED12、ATRX、TP53突变

腺泡状软组织肉瘤（ASPS）

• 组织学：无梭形细胞，细胞质内可见PAS阳性棒状结晶，无黑色素沉积
• 免疫组化：不表达黑色素和肌源性标志物，TFE3弥漫强阳性
• 分子特征：TFE3融合伴侣多为ASPSCR1

恶性黑色素瘤

• 组织学：细胞黏附性差，常见细胞质内色素沉积，核仁大而嗜酸性，核分裂象活跃
• 免疫组化：除黑色素标志物外，弥漫表达S-100、SOX10，罕见表达肌源性标志物

低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）

• 病理形态：肉眼舌状浸润生长，镜下短梭形细胞、胞质少、核深染，螺旋动脉样小血管
• 免疫组化：CD10强阳性、HMB-45阴性

透明细胞肉瘤

• 病理形态：大型上皮样细胞巢，胞质颗粒状嗜酸性、偶见透明

• 免疫组化：S-100、HMB-45阳性，SMA阴性

• 鉴别依据：结合组织病理形态学、免疫组化，必要时结合分子学特征判定

临床分期

• 恶性PEComa参考2009年子宫肉瘤国际妇产科联盟（FIGO）分期标准
  • I期：肿瘤局限于子宫，IA期肿瘤≤5cm，IB期肿瘤＞5cm
  • II期：肿瘤超出子宫但局限于盆腔，IIA期侵犯附件，IIB期侵犯其他盆腔组织
  • III期：肿瘤侵犯腹腔组织，IIIA期侵犯腹腔1个部位，IIIB期侵犯腹腔2个及以上部位，IIIC期转移至盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结
  • IV期：肿瘤侵犯膀胱和/或直肠或有远处转移，IVA期侵犯膀胱和/或直肠，IVB期远处转移

治疗原则

• 手术为主要治疗手段，以切缘阴性的完整切除为标准

手术治疗

• 总体原则：完整切除病灶，保证切缘阴性
• 局限性子宫PEComa：手术完整切除为主要治疗手段
  • 有生育要求的年轻女性，瘤体小、恶性潜能未定，可行单纯肿瘤切除术
  • 无生育要求者推荐全子宫切除
• 淋巴结处理：不推荐常规淋巴结切除，仅术前影像提示淋巴结转移者建议行淋巴结切除

辅助治疗

• 化疗：无法手术或手术有残留灶者，可考虑达卡巴嗪、异环磷酰胺、多柔比星、长春新碱等药物单一或联合化疗，疗效有待进一步观察
• 放疗：肿瘤具备高核分裂指数、丰富血管生成特征，对放疗高度敏感，可作为合理治疗手段，具体疗效缺乏大规模临床研究支持

复发后治疗

• 局部复发病灶：孤立病灶且患者体力状况良好者，首选手术切除
• 药物治疗
  • 化疗：可选用达卡巴嗪、异环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、伊立替康、紫杉醇、蒽环类药物、吉西他滨、抗血管生成药物
  • 靶向治疗：转移、复发或不可完整切除者，可选用MTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司等），鼓励参加MET抑制剂等其他靶向药物临床试验
  • 免疫治疗：MTOR抑制剂耐药后进展、PD-L1高表达者，可使用PD-1抑制剂作为二线或后线治疗
• 总体推荐：建议对所有恶性和/或复发的PEComa进行基因测序，转移复发患者可考虑靶向、免疫治疗，鼓励参与临床试验

预后及随访

• 复发相关因素：瘤体直径＞5cm，核分裂象＞1个/50个高倍镜视野（HPF）
• 复发转移特点：多在术后3年内出现，易侵犯盆腔脏器，最常见远处转移部位为肺
• 随访方案
  • 随访频率：治疗后23年每3个月1次，此后每612个月1次，终身随访
  • 影像学检查：前3年每36个月行胸、腹、盆腔增强CT、盆腔增强MRI、盆腔超声检查，第45年每612个月1次，第610年每1~2年1次；可疑转移时完善PET-CT检查
  • 肿瘤标志物：目前无特异性肿瘤标志物可用于随访监测